发布时间：2020/9/22 15:11:35 阅读人数：837
1、家族性 AD
家族性 AD 是一种常染色体显性遗传疾病，编码淀粉样肽前体蛋白 (APP)、早老素 1 (PSEN1) 和早老素 2 (PSEN2) 的基因突变会导致家族性 AD。其中，PSEN1 基因突变是大多数家族性疾病的原因。家族性 AD 患者的发病年龄小于 65 岁。
2、迟发性 AD
迟发性 AD 占所有 AD 病例的 95％ 以上，发病率随年龄的增加而增大，目前被认为是老年性痴呆的*常见形式。研究表明：年龄较大，动脉粥样硬化，2 型糖尿病，神经创伤和感染以及炎症都是迟发性 AD 的危险因素。因此，迟发性 AD 可能是由遗传风险 (载脂蛋白 Eε4 等位基因) 和环境因素 (毒素、细菌、真菌和病毒病原体等) 之间复杂的相互作用所驱动。
AD 的发病机制异常复杂，涉及多条分子信号通路。目前，关于 AD 发病机制尚无权威解释，比较主流的看法有如下几种:
1、β 淀粉样蛋白 (Aβ) 学说
Aβ 毒性假说是目前 AD 致病机制中占主导地位的学说。细胞外的 Aβ 异常沉积形成神经衰老斑块。Aβ 纤维沉积的危害主要有如下几个方面：1) 引起神经元反应性活性氧 (ROS) 增高，诱导细胞凋亡；2) 引发小胶质细胞的吞噬行为，导致炎症因子释放异常，从而引发炎症反应。
2、Tau 蛋白过度磷酸化学说
Tau 蛋白是细胞骨架的正常成分，细胞内高度磷酸化的 Tau 蛋白异常聚集形成神经元纤维结，从而使微管扭曲变性不能正常输送营养物质，导致神经元末端的树突和轴突发生营养不良性萎缩。Tau 蛋白的积累是家族性和迟发性 AD 患者脑组织中观察到的病理学特征。
3、胆碱能学说
胆碱能可以调节大脑皮层和海马体中神经生长因子的合成与释放。AD 病变过程中，位于基底前脑的胆碱能神经元严重丢失，造成乙酰胆碱转移酶 (ChAT) 活性降低，乙酰胆碱神经递质的异常，出现中枢胆碱能神经系统紊乱，导致记忆力和注意力缺陷，被认为是 AD 的重要病因。
1、乙酰胆碱酯酶抑制剂 (AChEIs)
AChEIs 可以抑制乙酰胆碱酯酶 (AChE) 分解乙酰胆碱 (ACh)，提升突触间的 ACh 浓度，恢复 ACh 的正常水平。目前常用于改善 AD 认知障碍的 AChEIs 有他克林 (Tacrine)、多奈哌齐 (Donepezil)、卡巴拉汀 (Rivastigmine)、石杉碱甲 (Huperzine A) 和加兰他敏 (Galanthamine)。
2、兴奋性氨基酸受体拮抗剂
| 相关产品及其作用机制 |
| 有效的 AChE 抑制剂，IC50 值为 500 nM，可用于研究阿尔茨海默病。 |
| 有效的、选择性毒蕈碱受体激动剂 (SMRA)，可刺激体内的磷酸肌醇水解，可用于阿尔茨海默病的研究。 |
| AChE 和丁酰胆碱酯酶 (BChE) 的有效抑制剂，IC50 值分别为 31 nM 和 25.6 nM 。也是 NMDAR 的抑制剂， IC50 值为 26 μM，可用于研究阿尔茨海默症。 |
| 能透过血脑屏障的神经保护肽，是 STAT3 的有效激活剂。可以抑制神经元死亡，在神经退行性疾病中显示出长期有利的影响。 |
| Donepezil |
| Rivastigmine |
| Huperzine A |
| Memantine hydrochloride |
缩写：
AD：Alzheimer＇s disease
APP：Amyloidprecursor protein
PSEN1：Presenilin-1
PSEN2：Presenilin-2
Aβ：Amyloid β-peptide
ROS：Reactive oxygen species
ChAT：Choline acetyltransferase
AChEIs：Acetylcholinesterase inhibitors
AChE：Acetylcholinesterase
ACh：Acetylcholine
NMDA：N-methyl-D-aspartate
参考文献
1. Bondi MW, et, al. Alzheimer＇s Disease: Past, Present, ａnd Future. J Int Neuropsychol Soc. 2017 Oct; 23(9-10): 818-831.
2. Walker LC, et, al. Prion-like mechanisms in Alzheimer disease. Handb Clin Neurol. 2018; 153: 303-319.
原创作者：MedChemExpress
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