EC0489

EC0489 是一种叶酸和去乙酰长春碱酰肼的偶联物，是叶酸受体(FR)的高亲和力配体。

EC0489, 是一类小分子-药物偶联物（Smallmolecule drug conjugates，SMDCs），可用于转移性肿瘤的治疗。小分子药物偶联物(SMDCs)有其自身的优势，如易合成和非免疫原性。因此，SMDCs 有望替代 ADCs 类药物，用于实体肿瘤的治疗。EC0489 对叶酸受体(FR)的亲和力约为叶酸的 50%。Leamon CP 等^[1]，研究发现叶酸受体阳性 KB 细胞对 EC0489 呈高度敏感性，IC₅₀ 值为 5 nM。药代动力学实验研究表明，EC0489 有利于大鼠的尿排泄而非肝胆排泄，在大鼠体内具有良好的毒理学特性。在 1 μmol/kg 的剂量下，EC0489 可减少 nu/nu 小鼠 （接种 KB 细胞）的皮下肿瘤质量。EC0489 在动物模型中的活性，表明其可能对人类癌症的化疗有作用。

参考文献

[1] Leamon CP, et al. Reducing undesirable hepatic clearance of atumor-targeted vinca alkaloid via novel saccharopeptidic modifications. JPharmacol Exp Ther. 2011 Feb;336(2):336-43.

R916562

R916562 是有效的和有选择性的 Axl/VEGF-R2 双重抑制剂, IC₅₀ 值分别为 136 nM和 24 nM。

Axl 酪氨酸激酶被认为是多种细胞过程的驱动因子，这些细胞过程对肿瘤的发生、发展和扩散至关重要。VEGFR2 是血管内皮生长因子信号的主要应答器，可调控内皮细胞的迁移和增殖。R916562 对于 Axl/VEGF-R2 的 IC₅₀ 值分别为 36 nM 和 4 nM。在 MDA-MB-231 人乳腺癌异种移植模型中，R916562 可延迟和抑制肿瘤的生长。每天一次口服 R916562（85 mg/kg），治疗 21 天，R916562 对肿瘤的生长抑制率(TGI)为 69%，具有统计学意义。每天一次口服 R916562（125 mg/kg），持续 21天，TGI 为 83%。此实验的阳性对照-舒尼替尼（80 mg/kg），对肿瘤的 TGI 为 84%。在小鼠角膜微囊中，R916562（100 mg/kg）可使成纤维细胞生长因子诱导的新生血管减少 73%。阳性对照舒尼替尼（80 mg/kg）使新生血管减少 78%，R916562 的抗血管生成效果与舒尼替尼相当。因此，R916562 可能是一种潜在的抗肿瘤化疗的血管生成和转移药物。

参考文献

[1] Goff D, et al.Discovery of dual Axl/VEGF-R2 inhibitors as potential anti-angiogenic andanti-metastatic drugs for cancer chemotherapy. Bioorg Med Chem Lett. 2017 Aug15; 27(16):3766-3771.

BAY-678

BAY-678 是具有口服生物活性的、高效的、选择性的、人中性粒细胞弹性蛋白酶 (HNE) 的细胞渗透性抑制剂，其 IC₅₀ 值为 20 nM。BAY-678 也是被基因结构组学联盟 (SGC) 推荐的化学探针^[1]。

Nussbaum 等^[2]研究发现一种具有口服活性的 HNE 抑制剂—BAY-678，现已进入临床实验中。在这项研究中，作者在体内和体外都鉴定了探针 BAY-678 的高效力。BAY-678 是一种口服生物活性强、选择性强、细胞渗透性强的 HNE 抑制剂，IC₅₀ 为 20 nM, K_i 值为 700 nM。该化合物是 HNE 的第 4 代抑制剂。此外，BAY-678 在大鼠和小鼠中也显示出重要的肺血流动力学和血管作用。在 COPD 患者和健康志愿者作为对照组的临床试验中，证实了 BAY-678 的安全性和有效性。

参考文献

[1] von Nussbaum F, et al. Neutrophil elastase inhibitors for thetreatment of (cardio)pulmonary diseases: Into clinical testing with pre-adaptivepharmacophores. Bioorg Med Chem Lett. 2015 Oct 15;25(20):4370-81.

[2]von Nussbaum F,et al. Freezing the Bioactive Conformation to Boost Potency: The Identificationof BAY 85-8501, a Selective ａnd Potent Inhibitor of Human Neutrophil Elastasefor Pulmonary Diseases. ChemMedChem. 2015 Jul;10(7):1163-73.