科研助攻 | ADC 药物助力者 — 抗 Payload 抗体 |MedChemExpress (MCE)

在当今生物医药界，ADC 堪称是顶流。因其兼具靶向特异性与高效杀伤性，常被形象地誉为“生物导弹”。 它的出现，无疑为癌症治疗领域投射下了一束新的希望之光！ 在这过程中，抗 Payload 抗体作为关键的分析工具，其重要性也不可忽视……

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“顶流”：ADC

抗体偶联药物 (Antibody–Drug Conjugates，ADC) 由靶向特异性抗原的抗体药物和载荷通过连接子偶联而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性[1]。

ADC 的结构组成包括抗体或抗体片段 (Antibody)，连接子 (Linker)，具有细胞毒性的小分子化合物 (Payload) (图 1)。

图 1. ADC 结构^[2]。

表 1. ADC 各组分特点及应用。

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ADC 抗癌机理/作用步骤

ADC 设计的核心思想是提高治疗指数 (耐受剂量与*小起作用剂量之比)，而传统化疗中使用的细胞毒性药物的治疗指数通常较低。因此，单抗被用作特定载体，以*佳方式将细胞毒性载荷递送至目标癌细胞，同时使正常细胞相对不受损害，这通常涉及以下步骤：

图 2. 抗体-药物偶联物 (ADC) 的作用机制^[2]。

首先，① ADC 与抗原进行特异性结合，形成抗原-ADC 复合物迅速内化到内体囊泡中 ②。在这种酸性和富含蛋白水解的环境中，会发生降解 ③，导致细胞毒性化合物在细胞内释放 ④。与靶标的相互作用 ⑤。一部分载荷可能在细胞外环境 ⑥ 中被释放，随后通过旁观者效应被邻近细胞摄取 ⑦。

目前常用的 Payload 明星分子主要分为针对 DNA 和针对微管蛋白两大类：

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针对 DNA 的 Payload 

• 这类 Payload 主要通过干扰 DNA 的合成或功能来诱导细胞凋亡。它们能够直接作用于癌细胞的 DNA，导致 DNA 损伤或复制受阻，进而触发细胞死亡机制。

• 代表分子：DXd、SN-38。

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针对微管蛋白的 Payload

• 这类 Payload 主要通过干扰微管蛋白的功能来破坏细胞的骨架结构，从而阻止细胞分裂和增殖。

• 代表分子：Auristatins (MMAE、MMAF)、美登素衍生物 (DM2，DM4) 和艾日布林 (Eribulin) 等。

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 抗 Payload 抗体

为助力 ADC 的药代动力学分析，MCE 推出多款抗 Payload 抗体，能够特异性地识别并结合 ADC 药物中的小分子毒素 (Payload)，从而助力 ADC 药物的表征、分析以及疗效评估。

验证数据

（1）DXd Antibody (YA897) : HY-P81054

活性：ELISA 测定，2 μg/mL T-DXd (DS-8201) 和 DXD Antibody 的结合活性，EC₅₀ 值为1.120 -1.566 ng/mL。

（2）SN38 Antibody (YA923): HY-P81248

活性：ELISA 测定，2 μg/mL Labetuzumab govitecan (IMMU 130; hMN-14-SN-38) 和 SN38 Antibody的结合活性，EC₅₀ 值为 2.755 - 3.388 ng/mL。

（3）Eribulin Antibody: HY-P83691

活性：ELISA 测定，2 μg/mL Farletuzumab ecteribulin (MORAb-202) 和 Eribulin Antibody 结合活性，EC₅₀ 值为 0.8888 - 1.027 ng/mL。

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03 应用场景有哪些？

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ADC 药代动力学 PK 分析

ADC 的药代动力学 (Pharmacokinetics, PK) 与未偶联的单克隆抗体有许多相似的地方，例如半衰期长、清除率低等。然而，偶联小分子药物导致 ADC 异质性增加。因此，必须评估多种分析物以揭示 ADC 的 PK 特征。

   常用于表征 ADC 药物 PK 特征的分析物：

常用于表征 ADC 药物 PK 特征的分析物包括偶联抗体 (至少偶联一个小分子毒素的抗体) 、总抗体 (偶联和未偶联小分子毒素的抗体) 、结合型小分子毒素、游离小分子毒素及其类似物。

图 3. ADC 体内代谢示意图。

在 ADC 的 PK 研究中，抗 Payload 抗体可用于监测偶联抗体在体内的浓度变化、分布情况及清除速率等。这些信息对于优化给药方案、确保  ADC 以适当的浓度到达靶点至关重要。通过结合基于配体结合分析 (LBA) 和液相色谱-串联质谱检测 (LC-MS/MS) 等多种分析技术，可以对 ADC 的 PK 特征进行评估，包括 ADC 的异质性、代谢途径及代谢产物等。

表 2. ADCs 待测物及常用分析方法^[3]。

在 LBA 中，抗 Payload 抗体常被用作捕获试剂，用于从复杂的生物样品中特异性地捕获结合了 Payload 的抗体，即偶联抗体。这种捕获机制基于抗原-抗体间的特异性结合，能够高效地将偶联抗体从其他未偶联的抗体、游离的 payload 或其他生物基质中分离出来。

图 4. ELISA 测定总抗体和偶联抗体^[4]。 

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DAR 值定性分析

DAR 值 (Drug-to-Antibody Ratio)，即药物抗体比，是指每个抗体分子上连接的毒性药物分子的平均数目。DAR 值不仅决定了小分子毒素的载量，还显著影响 ADC 在体内的分布、清除速率 (PK 特征) 以及整体的安全性[5]。

相关研究表明，当 DAR 值为 2~4 时，ADC 药物能展现出*佳的治疗效果。这是因为在这个范围内，ADC 能够平衡药物的安全性，确保足够的药物分子进入肿瘤细胞，同时避免对正常细胞的过度毒性。

增加 DAR 值可以提高肿瘤细胞内毒素分子的浓度，从而增强肿瘤杀伤能力。然而，过高的 DAR 值可能导致药物聚集，反而降低药物的靶向性和疗效。此外，当 DAR 值过高时，ADC 药物的免疫原性会增加，引起免疫系统的识别，从而加快药物清除速度。

图 5. DAR 值与抗肿瘤效力及清除率的关系^[5]。 

抗 Payload 抗体在检测偶联抗体的同时，也有助于评估 ADC 的 DAR 值。通过比较捕获到的偶联抗体数量与总抗体数量的比例，可以推算出 DAR 的分布和平均值，进而评估 ADC 的均一性和效力。

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 小结

近年来随着 ADC 药物的飞速发展，也催生了偶联药物技术领域形成了“万物皆可偶联”的态势，即我们通常所说的 XDC。XDC 药物的“公式”：靶向肿瘤的载体(Carrier) + 诱导多种生物学功能的载荷 (Payload) +二者的连接子 (Linker)[2]。
MCE 提供高质量的抗 Payload 抗体产品，不仅极大地助力当前 ADC 药物研发的进程，预示着在更前沿的 XDC 的征途上，这些产品有望发挥更为关键且广泛的作用。

参考文献： 
[1] Fu Z, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93.

[2] Dumontet C, et al. Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A. Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2023 Aug;22(8):641-661.
[3] Gorovits B, et al. Bioanalysis of antibody-drug conjugates: American Association of Pharmaceutical Scientists Antibody-Drug Conjugate Working Group position paper. Bioanalysis. 2013 May;5(9):997-1006.
[4] Lin K, et al. Pharmacokinetics and ADME characterizations of antibody-drug conjugates. Methods Mol Biol. 2013;1045:117-31.
[5] Zuo P. Capturing the Magic Bullet: Pharmacokinetic Principles and Modeling of Antibody-Drug Conjugates. AAPS J. 2020 Aug 6;22(5):105.