Pacritinib是一种有效的野生型JAK2和JAK2V617F突变型抑制剂，IC50分别为23 nM和19 nM。Pacritinib也抑制FLT3及其突变型FLT3D835Y，IC50分别为22 nM和6 nM

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生产商：MedChemExpress(MCE)

关键字：Palovarotene,Ro 3300074,R 667

5 mg:￥1500

CAS号:937272-79-2

In Vitro

相对于JAK2，Pacritinib（SB1518）对TYK2的效力低两倍（IC50=50 nM），对JAK3的效力低23倍（IC50=520 nM），对JAK1的效力低56倍（IC50=1280 nM）。其余评价的激酶在相当于其米氏常数（Km）的三磷酸腺苷浓度下针对100nM Pacritinib进行测试时显示<30％的抑制。Pacritinib抑制MV4-11和MOLM-13细胞（两者都是源自由FLT3 ITD突变驱动的人急性髓性白血病的细胞系），IC50分别为47和67nM。Pacritinib抑制Karpas 1106P和Ba/F3-JAK2V617F细胞（它们是依赖于JAK2信号传导的细胞系），IC50分别为348和160 nM[1]。将含有MV4-11细胞的FLT3-ITD用不同浓度的Pacritinib（SB1518）和pFLT3处理3小时，定量pSTAT5和pERK1/2水平。Pacritinib导致pFLT3，pSTAT5，pERK1/2和pAkt的剂量依赖性降低，IC50分别为80,40,33和29nM。与MV4-11和MOLM-13细胞中的FLT3-ITD相比，RS4;11中FLT3-wt的自磷酸化IC50高4倍（IC50=600nM）。然而，在低得多的Pacritinib浓度下检测到STAT5抑制（IC50=8 nM）

In Vivo

为了评估Ba/F3-JAK2V617F植入模型中的功效，用口服50或150mg/kg剂量的Pacritinib（SB1518）处理小鼠。q.d.在细胞接种后4天开始药物给药13天。在研究终止时，载体对照小鼠表现出脾肿大和肝肿大（分别为约7倍和1.3倍），使人联想到症状性骨髓纤维化患者的症状。SB1518治疗150 mg/kg p.o.q.d.显着改善所有这些症状，脾脏重量正常化60％（±9％），肝脏重量正常化92％（±5％），耐受性良好，无明显体重减轻或任何血液学毒性，包括血小板减少和贫血[1]。在大鼠中，Pacritinib（SB1518）显示出适度快速吸收（tmax=4 h），峰值浓度为114 ng/mL，AUC为599 ng•h/mL，单次终末半衰期为6 h口服剂量为10毫克/千克。在狗中，Pacritinib（SB1518）被迅速吸收（tmax=2.0 h），峰值浓度为~12 ng/mL，AUC为53 ng•h/mL，单次口服后终末半衰期为3.4 h剂量为3毫克/千克

Cell Assay

将Pacritinib（SB1518）溶解于DMSO中并储存，然后在使用前用适当的培养基稀释[1]。

使用SET-2和Karpas 1106P细胞，以及Ba/F3-JAK2V617F-GFP-Luc细胞。对于96孔板中的增殖测定，将细胞以30-50％汇合接种，并在第二天用化合物（例如Pacritinib）（一式三份）以高达10μM的浓度处理48小时。使用CellTiter-Glo测定监测细胞活力。绘制剂量-反应曲线以使用XL-fit软件确定化合物的IC 50值[1]。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

Animal Administration

Pacritinib（SB1518）在0.5％甲基纤维素（w/v）和0.1％Tween-80的H 2 O（MC/Tween）（小鼠）中制备。

将Pacritinib（SB1518）悬浮于0.5％甲基纤维素和0.1％吐温80（大鼠）中。

将Pacritinib（SB1518）制备成狗（狗）的明胶胶囊。

小鼠

使用12周龄的雌性无胸腺BALB/c裸鼠（BALB/cOlaHsd-Foxn1nu）;使用9-10周龄的雌性SCID米色小鼠（CB17.Cg-PrkdcscidLystbg/Crl）。对于SET-2白血病模型，在严重联合免疫缺陷的米色小鼠的右胁腹皮下注射5×106个肿瘤细胞。将细胞重悬于50μL无血清生长培养基中，与Matrigel 1：1混合，并以100μL的总体积注射。通过卡尺测量确定肿瘤体积，并且当肿瘤达到280mm 3的平均体积（肿瘤体积（mm 3）=（w 2×1）/2）31天后开始药物治疗。该研究使用每组12只小鼠进行，并且在第18天给药后3小时处死动物。计算肿瘤生长抑制。对于功效研究，通过口服强饲法（10mL/kg体重）治疗小鼠，剂量为50至150mg/kg SB1518。

老鼠和狗

在该研究中使用雄性Wistar大鼠（年龄6-8周，体重270至325g）和雄性Beagle犬（6至7个月大，体重9-11kg）。狗和大鼠的口服剂量分别为3和10mg/kg。通过管饲法将剂量作为悬浮液（0.5％甲基纤维素和0.1％吐温80）给予大鼠，并作为明胶胶囊给予狗。口服给药后，在含有K3EDTA作为抗凝血剂的试管中，在不同时间点（0至24小时）收集连续血液样品（狗的颈静脉和大鼠上腔静脉），并离心，分离血浆并储存于-70℃直至分析。通过LC/MS/MS处理和分析血浆样品。使用WinNonlin通过非房室方法估计药代动力学参数。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

更新时间：2024/1/2 10:10:55