I-BET151是一种BET溴区(BET bromodomain)抑制剂，抑制BRD4，BRD2和BRD3，pIC50分别为6.1，6.3和6.6

I-BET151(GSK1210151A)的生物活性

体外

I-BET151（GSK1210151A）在24,48和72小时引起S/G2期骨髓瘤细胞比例的显着剂量和时间依赖性降低。在所有6个骨髓瘤细胞系中72小时观察到*显着的作用，从100nM开始。双Ki67/碘化丙啶染色证实大多数活细胞在I-BET151以1μM处理72小时后存在于G0期，相当于细胞增殖的剂量和时间依赖性降低以及溴脱氧尿苷掺入的消除。

体内

I-BET151（GSK1210151A）显示大鼠的血液清除率低（约20％肝脏血流量）和良好的口服全身暴露，这导致良好的口服生物利用度。在狗中观察到高清除率（~95％肝脏血流量）。狗的全身暴露量低，导致口服生物利用度差16％。狗的高血液清除率与狗微粒体和肝细胞中观察到的高内在清除率相关，而在大鼠和小鼠中观察到的低内在清除率（小鼠IVC 1.6 mL/min/g;CLb 8 mL/min/kg）与这些物种的体内血液清除率较低。由于在狗中观察到的低全身暴露，I-BET151在小型猪中被研究作为潜在的第二物种用于毒理学评估，其显示低清除率（~32％肝血流量）和良好的生物利用度（65％）[1]。在皮下骨髓瘤的体内模型中，I-BET151（50 mg/kg）治疗的小鼠骨髓瘤肿瘤小4到5倍（P<0.001），肿瘤大小比载体治疗小鼠显着降低（P<0.001）

I-BET151(GSK1210151A)的实验方法

细胞分析

将I-BET151（GSK1210151A）溶解在DMSO中并储存，然后在使用前用适当的培养基稀释。

对于体外细胞增殖和凋亡测定，通过使用补充有10％胎牛血清，2mM L-谷氨酰胺，青霉素500IU/mL和链霉素500μg/mL的RPMI 1640培养基培养骨髓瘤细胞系。将细胞置于96孔U形底板中，终浓度为0.2×106个细胞/毫升，在含有5％CO 2的潮湿培养箱中于37℃。对于基质与非基质实验，将骨髓瘤细胞置于平底96孔板中，MS5细胞在>90％汇合处或在没有基质的孔中。将化合物（即I-BET151，I-BET762，无活性异构体I-BET768和JQ1）连续稀释到培养基中，并从10mM DMSO储备溶液开始以指定浓度加入培养物中。原代骨髓瘤细胞在MS5基质细胞存在下在平底96孔板中培养，使用上述完全培养基，补充5ng/mL白细胞介素-6（IL-6）[2]。MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考。

更新时间：2024/1/2 10:10:55