SR9011是一种REV-ERBα/β激动剂，作用于REV-ERBα和REV-ERBβ，IC50s分别为790 nM和560 nM。

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SR9011的生物活性研究

体外

SR9011剂量依赖性地增加在表达嵌合Gal4 DNA结合结构域（DBD）-REV-ERB配体结合结构域（LBD）α或β的HEK293细胞中评估的REV-ERB依赖性阻遏物活性和Gal4-响应性荧光素酶报告基因（REV-）ERBαIC50=790nM，REV-ERBβIC50=560nM）。SR9011使用全长REV-ERBα以及由Bmal1启动子驱动的荧光素酶报告基因（SR9011 IC50=620nM），在共转染测定中有效且有效地抑制转录。SR9011以REV-ERBα/β依赖性方式抑制HepG2细胞中BGAL1 mRNA的表达[1]SR9011抑制乳腺癌细胞系的增殖，无论其ER或HER2状态如何。SR9011似乎在M期之前暂停乳腺癌细胞的细胞周期。细胞周期蛋白A（CCNA2）被鉴定为REV-ERB的直接靶基因，表明SR9011抑制该细胞周期蛋白的表达可能介导细胞周期停滞。用SR9011处理导致G0/G1期细胞增加和S期和G2/M期细胞减少，表明REV-ERB的激活可能导致从G1期到S期和/或从S期的减少。到G2/M阶段

体内

SR9011显示出合理的血浆暴露，因此，在用不同剂量的SR9011处理6天的小鼠的肝脏中检查REV-ERB应答基因的表达。纤溶酶原激活物抑制剂1型基因（Serpine1）是REV-ERB靶基因，并且响应于SR9011显示出剂量依赖性的表达抑制。胆固醇7α-羟化酶（Cyp7a1）和甾醇反应元件结合蛋白（Srepf1）基因也显示出对REV-ERB的反应，并且随着SR9011量的增加而剂量依赖性地被抑制。在D：D条件下12天后，在CT6（Rev-erbα的峰值表达）下向小鼠注射单剂量的SR9011或载体。车辆注射不会导致昼夜节律运动活动的中断。然而，施用单剂量的SR9011导致在受试者黑暗阶段期间运动活性的丧失。正常活动返回下一个昼夜节律周期，与药物清除时间不到24小时一致。在恒定黑暗条件下，小鼠的轮子运行行为的SR9011依赖性降低是剂量依赖性的，并且效力（ED50=56mg/kg）类似于SR9011介导的REV-ERB应答基因抑制的效力，Srebf1，体内（ED50=67mg/kg）

SR9011的实验方法

细胞分析

将SR9011溶解在DMSO中并储存，然后在使用前用适当的培养基稀释。

在治疗前一天，将MCF10A，MDA-MB-231，MCF-7，MDA-MB-361，SKBR3，BT474细胞接种在6孔板中。进行MTT细胞增殖测定。简言之，将每孔3×103至5×103个细胞接种在96孔板中。二十四小时后，用SR9011（0,2,4,6,8和10μM）或DMSO处理细胞。处理后72小时，用1.2mM MTT标记细胞并孵育4小时。然后加入DMSO并在读板器上在540nm处读取读数。

MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考

更新时间：2024/1/2 10:11:10