BMS-690514是有效，有口服活性的EGFR和VEGFR的有效抑制剂，对于EGFR，HER2和HER4的IC50值分别为5，9和60 nM

体外

BMS-690514靶向几种关键信号传导途径：人表皮生长因子受体（HER）/ErbB，通过VEGFR2的血管生成信号传导，通过VEGFR3的淋巴管生成，并且还显示针对VEGFR1，Flt-3和Lck的活性。BMS-690514在Caco-2细胞中的渗透性处于中等范围，具有中等潜力成为P-gp底物[2]。BMS-690514抑制VEGFR家族的成员，IC50值在25至50nM的范围内。具有外显子19缺失的非小细胞肺肿瘤细胞（HCC4006，HCC827和PC9）对BMS-690514高度敏感，BMS-690514抑制其增殖，IC50值为2至35nM。具有EGFR基因扩增的肿瘤细胞系（DiFi，NCI-H2073，A431）对BMS-690514的抑制也高度敏感。还发现依赖于HER2信号传导的肿瘤细胞系对BMS-690514高度敏感。具有HER2基因扩增的乳腺癌和胃癌细胞系（N87，SNU-216，AU565，BT474，KPL4和HCC202）被抑制，IC50值为20至60nM[1]。

体内

已显示BMS-690514在广谱肿瘤异种移植物中是有效的。在动物模型中有效且耐受良好的剂量下，BMS-690514抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血流[1]。BMS-690514的口服生物利用度在小鼠中为78％，在大鼠中为100％，在猴中为8％，在狗中为29％。BMS-690514能够穿过血脑屏障，脑与血浆的比率为1.BMS-690514的临床前ADME特性表明人体的良好口服生物利用度和多种途径的代谢，包括氧化和葡萄糖醛酸化

Animal Administration

大鼠：BMS-690514以10分钟输注动脉内（IA）（1mg/kg）或通过管饲法（10mg/kg）给予雄性Sprague-Dawley大鼠。用于给药的载体是：IA，10mM乙酸盐缓冲液（pH 5.0,1mL/kg）和PO，PEG400/10mM乙酸盐缓冲液（pH 5.0,2mL/kg）（10:90）。在给药前和在0.17（或PO为0.25），0.5,0.75,1,2,4,6,8,12和24小时后获得系列血浆样品。将大鼠禁食过夜并在给药后4小时喂食。在2周毒理学研究（3,10和30mg/kg/天）中的*后一次剂量后研究BMS-690514的脑摄取。将脑样品称重并在3体积的冰冷水中均质化。血浆和脑匀浆中BMS-690514的浓度通过LC/MS/MS确定[2]。

小鼠：在雄性balb-c小鼠中研究BMS-690514的药代动力学。将总共​​18只小鼠分成两组，通过强饲法口服给予BMS-690514单剂量1mg/kg静脉推注或5mg/kg。用于IV（0.1mL/小鼠）和PO（0.2mL/小鼠）剂量的载体是吐温-80/PG/水（10:40:50）。BMS-690514的血清浓度在0.05（或PO为0.25），给药后0.5,1,3,6,8和24小时测量。将小鼠禁食过夜并在给药后6小时喂食。通过眼眶后出血从每只小鼠取三份血样，每个时间点有三只小鼠。在24小时时间点，仅从三只小鼠中的每一只中取出一个样品。构建复合血清浓度-时间曲线用于药代动力学分析[2]。

MCE尚未独立确认这些方法的准确性。它们仅供参考

更新时间：2024/1/2 10:11:10