发布时间：2021/11/17 15:12:01 阅读人数：534
癌细胞经常通过癌症转移调控自身的新陈代谢，进而来有效地支持细胞增殖和存活。因此，因恶性肿瘤转移造成的死亡占癌症整体发病的 95%。2019 年 6 月 27 日， TOP 杂志 Nature 在线发表了中科院上海生化与细胞研究所杨巍维课题组与中科院大连化学物理研究所李国辉课题组合作的题为 “UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay ａnd impairs lung cancermetastasis ”的研究成果。研究揭示了糖醛酸代谢通路中的尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）抑制肺癌转移的新功能及作用机制，建立了代谢小分子调控蛋白质功能的新模式，为肺癌转移的监测和阻断提供了新的靶点和生物标志物（该文章中使用了 — p38α 抑制剂- Doramapimod）。
Figure 1. Nature. 2019 Jul;571(7763):127-131.
尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶（UGDH）是糖醛酸途径的限速酶，可在催化 UDP-Glc 反应生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）。 而，UDP-GlcUA 可作为细胞合成糖胺聚糖的原料。科研人员发现，在表皮生长因子受体（EGFR）激活的条件下，尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶（UGDH）第 473 位酪氨酸（Y473）发生了磷酸化。磷酸化的 UGDH 可与 HuR 结合，并将 UDP-Glc 转化为 UDP-GlcUA，从而削弱了 UDP-Glc 对 HuR 与 SNAI1mRNA 结合的抑制，增强了 SNAI1mRNA 稳定性及蛋白表达；SNAI1 表达的升高增强了肿瘤细胞迁移能力，进而促进了肺癌转移。
因在临床样本中发现，UDP-Glc 水平与肺癌患者的转移再次发生密切相关。研究人员发现，相比原发灶，转移灶中肺癌组织的 UDP-Glc 水平急剧降低。更为重要的是，发生远端转移的肺癌患者的血液样本中含有更低的 UDP-Glc 水平。在临床病人，还发现肺癌组织中 UGDH Y473 磷酸化水平越高，发生肺癌转移的几率越大，且患者的预后越差。
这项研究揭示了 UDP-Glc 抑制肿瘤的新功能，建立了代谢小分子调控蛋白质功能的新模式，建立了细胞代谢与 RNA 稳定性调控的新连接，为肺癌转移的诊断和治疗提供了一个生化标志物及干预新策略。
BACH1
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。肺癌*致命的方面是转移。2019 年 7 月11 日，Clotilde Wiel 等来自瑞典和美国的研究人员关注在 BACH1 的蛋白质增加糖的摄取和使用，利用内源性或饮食中的抗氧化剂在体内扩散。该研究题为“BACH1 Stabilization by Antioxidants StimulatesLung Cancer Metastasis”发表在前沿一期的 TOP 杂志《Cell》上，该研究为新型肺癌治疗奠定了重要的理论和临床前研究基础。
Figure 2. Cell. 2019 Jun 26. pii: S0092-8674(19)30633-6.
氧化应激，是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。
当氧化应激消退时， BACH1 蛋白会在癌细胞中逐渐积累。BACH1 在癌细胞中引发癌细胞的转移机制，其中包含命令癌细胞将葡萄糖代谢作为细胞燃料和乳酸，并从血液中储存葡萄糖的机制。葡萄糖的使用速率越高，癌细胞扩散的能力就越强。
研究人员发现，抗氧化剂引起的侵袭性转移可以通过阻止 BACH1 的产生或使用抑制糖分解的药物来阻止。与此同时，抑制另一种与 BACH1 相关的酶血红素加氧酶也可以抑制转移过程。
该文章的通讯作者，Volkan Sayin 表示他们对 Warburg 效应如何被激活提供了一个新的定义，Warburg 效应描述了癌细胞在正常有氧条件下如何吸收糖并将其转化为能量和乳酸。
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Doramapimod 是一种 p38α 抑制剂，IC50 为 4 nM，也抑制 B-Raf 和 Abl，IC50 分别为 83 nM 和 14.6 μM。
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KI696 是一种干扰 Keap1/NRF2 相互作用的高亲和力探针。KI696 是有效的选择性 KEAP1/NRF2 相互作用抑制剂。
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原创作者：MedChemExpress
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