发布时间:2022/5/17 14:47:04 阅读人数:213
传统的药物主要作用于相应的分子靶点 (如激酶、受体、离子通道和转运体等蛋白质靶标)、生物学途径或细胞过程,从而达到治疗疾病的药理作用。小分子化合物和抗体是当前医疗用药的主要形式和药物开发的方式。但是只有 10-14% 的蛋白质可以成为小分子化合物或抗体的作用靶点。这限制了小分子化合物和抗体在药物开发中的可能性。
图 1. 小核酸药物的发展历程
图 2. 小分子化合物、抗体、蛋白质替代治疗和 RNA 治疗的特征
图 3. 不同类型核酸的结构特点和作用机制
核酸适配体通过其独特的三级结构而不是其序列与靶蛋白结合。
CRISPR/Cas9 系统由 Cas9 蛋白和引导 RNA 两种分子组成 (“魔剪” CRISPR/Cas9,你 get 到了吗?)。Cas9 蛋白被引导 RNA 分子所激活,发挥识别和切割基因组 DNA 的功能。核酶是具有催化活性的 RNA,可降解特异的 mRNA 序列。
ASOs 可以调节 RNA 拼接,抑制 mRNA 翻译。miRNA 和 siRNA 抑制翻译导致 mRNA 降解。RNA适配体抑制蛋白质活性。IVT mRNA被翻译成宿主蛋白,在细胞内充当抗原或替代蛋白。
图 5. 处于研发阶段的核酸药物
尽管核酸药物具有很好的治疗,但也面临一些挑战。由于核酸通常分子量较大 (单链ASOs ~4 - 10kda,双链siRNA ~ 14kda),且携带负电荷,所以很难有效地进入细胞。此外,裸的核酸在血液中容易被核酸酶降解,还能激活一些免疫识别受体如TLR3/7/8。这些因素限制了核酸药物的的治疗潜力。
为了克服核酸递送的障碍,科学家们已经开发了基于病毒载体和非病毒载体的传递系统(脂质体),以保护寡核苷酸不被降解,大限度地传递到靶细胞。脂质纳米颗粒通常由阳离子脂质、胆固醇、PEG化脂质和磷脂组成,有助于掩盖核酸携带的电荷,保护其不被核酸酶降解。化学修饰同样可以帮助提高核酸递送的递送效率。2'化学修饰(2'-F、2'-OMe和2'-MOE等)的掺入大大提高了核酸的稳定性和整体半衰期。
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参考文献
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1. Damase TR, Sukhovershin R, Boada C, Taraballi F, Pettigrew RI, Cooke JP. The Limitless Future of RNA Therapeutics. Front Bioeng Biotechnol. 2021;9:628137.
原创作者:MedChemExpress
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