Lactacystin 是一种的、口服活性、不可逆的、细胞渗透性的，选择性的 20S 蛋白酶体 (proteasome) 抑制剂 (IC50 = 4.8 μM)。Lactacystin 还能抑制溶酶体酶组织蛋白酶 A (cathepsin A)。Lactacystin 抑制细胞生长，诱导细胞凋亡 (apoptosis) 和周期阻滞，并具有抗病毒和抗氧化活性。Lactacystin 诱导神经突生长，诱发高血压。Lactacystin 在癌症、神经系统疾病、高血压和疟疾等方面具有研究潜力。

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　　生物活性

　　体外研究

　　Lactacystin (高达 25.6 ?M, 1 h) 对 HeLa 和 SH-SY5Y 细胞无细胞毒性，可使 HeLa 细胞和 SH-SY5Y 细胞的 RVP 感染率分别降低 63.8% 和 74.5%[2]。

　　Lactacystin (2.5 μM) 联合 Parthenolide (HY-N0141) (5 μM) 可协同增加耐药 L1210 细胞的凋亡比例[3]。

　　Lactacystin (2.5, 5 和 10 ?M, 24 h) 抑制 C6 细胞的增殖 (IC50 值为 10 μM)，增加凋亡[4]。

　　Lactacystin (10μM, 24 h) 增加 Hela 细胞内 Cisplatin (HY-17394) 诱导的内质网应激相关的凋亡[5]。

　　Lactacystin (7.5 μM, 4-48 h) 可提高 HT-29 细胞的活性氧和谷胱甘肽水平[6]。

　　Lactacystin (1, 2.5, 5 μM, 24 h) 诱导新生大鼠皮质星形胶质细胞星性化[7]。

　　Lactacystin (10 μM, 8-24 h) 诱导 PC12 细胞凋亡，G2/M 细胞周期阻滞[10]。

　　细胞活力测定[4]

　　细胞系：C6细胞

　　浓度：0, 2.5, 5, 10 ?M

　　孵育时间：24小时

　　结果：抑制了C6细胞的生长和活力至28.9%，并增加了细胞凋亡。

　　体内研究

　　Lactacystin (2 μg, ICV) 在注射后 5-7 天诱导年轻和成年小鼠帕金森病样运动表型[8]。

　　Lactacystin (1.0 ug或5.0?g/20g，连续7天) 导致 C6 原位异种移植肿瘤模型肿瘤明显缩小，并促进组织凋亡[4]。

　　Lactacystin (5 mg/kg/每天，溶解在水中，给药6周) 诱导成年雄性 Wistar 大鼠高血压模型[9]。

　　动物模型：8-9周（幼年）和12-14个月（成年）的雄性C57Bl/6RccHsd小鼠[2]

　　剂量：2 ?g

　　给药方式：微注射

　　结果：在注射后5-7天内，在幼年和成年小鼠中诱导了类似帕金森病的运动表型

　　参考文献

　　[1]. Csizmadia V, et al. Effect of proteasome inhibitors with different chemical structures on the ubiquitin-proteasomesystem in vitro. Vet Pathol. 2010 Mar;47(2):358-67.

　　[2]. Shaobo Wang, et al. The ubiquitin-proteasome system is essential for the productive entry of Japanese encephalitis virus. Virology. 2016 Nov;498:116-127.

　　[3]. Ann H Cory, et al. Lactacystin, a proteasome inhibitor, potentiates the apoptotic effect of parthenolide, an inhibitor of NFkappaB activation, on drug-resistant mouse leukemia L1210 cells. Anticancer Res 2002 Nov-Dec;22(6C):3805-9.

　　[4]. Haifeng Wang, et al. The proteasome inhibitor lactacystin exerts its therapeutic effects on glioma via apoptosis: an in vitro and in vivo study. J Int Med Res. 2013 Feb;41(1):72-81.

　　[5]. Ye Xu, et al. Proteasome inhibitor lactacystin enhances cisplatin cytotoxicity by increasing endoplasmic reticulum stress-associated apoptosis in HeLa cells. Mol Med Rep. 2015 Jan;11(1):189-95.

　　[6]. Nils-Erik Huseby, et al. The proteasome inhibitor lactacystin enhances GSH synthesis capacity by increased expression of antioxidant components in an Nrf2-independent, but p38 MAPK-dependent manner in rat colorectal carcinoma cells. Free Radic Res. 2016;50(1):1-13. 

　　[7]. Qing-Guo Ren, et al. Lactacystin stimulates stellation of cultured rat cortical astrocytes. Neurochem Res. 2009 May;34(5):859-66.

　　[8]. Savolainen MH, et al. Nigral injection of a proteasomal inhibitor, lactacystin, induces widespread glial cell activationand shows various phenotypes of Parkinson's disease in young and adult mouse. Exp Brain Res. 2017 Jul;235(7):2189-2202.

　　[9]. Fedor Simko, et al. Lactacystin-Induced Model of Hypertension in Rats: Effects of Melatonin and Captopril. Int J Mol Sci. 2017 Jul 25;18(8):1612.

　　[10]. Zhentao Zhang, et al. Cell cycle events mediate lactacystin-induced apoptotic death of neuronal PC12 cells. Cell Biol Int. 2010 Dec;34(12):1181-7.

更新时间：2024/9/8 18:41:07