CCCP 是氧化磷酸化 (OXPHOS) 解偶联剂。CCCP 诱导 PINK1 激活，促进 Parkin 在 Ser65 位点磷酸化。

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　　CCCP的生物活性

　　体外研究

　　CCCP 抑制由各种类型 STING 通路激活剂诱导的 IFN-β 产生。CCCP 通过破坏 STING 和 TBK1 的结合来抑制 STING、TBK1 和 IRF3 的磷酸化。CCCP 抑制 STING 及其下游信号分子 TBK1 和 IRF3 的激活，但不抑制 STING 易位到核周区域。CCCP 会损害 STING 和 TBK1 之间的相互作用，并同时触发线粒体裂变。重要的是，关键线粒体裂变调节因子 Drp1 的敲除恢复了 STING 活性，表明 CCCP 通过 DRP1 介导的线粒体断裂下调 STING 通路。破坏膜电位的质子载体 CCCP 会抑制 DMXAA 触发的 STING 信号通路。CCCP 显著抑制 DMXAA 处理的 RAW264.7 细胞和 MEF 中 IFN-β 的产生[1]。

　　低至 1 μM CCCP 就足以诱导有丝分裂。在用 10 μM CCCP (用于诱导线粒体自噬的剂量) 处理的细胞中，几乎不会诱导有丝分裂。从机制上讲，有丝分裂需要将受损的线粒体定位在细胞WW，这是因为受损的线粒体避免与内向运动蛋白结合[4]。

　　体内研究

　　使用 CCCP 和 PPEF 各 3 mg/kg.bw 的相同剂量。在这两种情况下，细菌载量均观察到 1 个对数减少。然而，当 3 mg/kg.bw 的 PPEF 与 3 mg/kg.bw 的 CCCP 结合使用时，观察到细菌数量减少了 6 log10。开发的模型验证了联合疗法增强的抗菌活性[2]。99mSD 大鼠心脏中的 Tc-MIBI 信号给予 CCCP (4 mg/kg 腹膜内注射) 或对照组也被测量。99mTc-MIBI 信号在给予 CCCP 的大鼠心脏中降低，同时通过31P 磁共振波谱测量的 ATP 含量降低。为了研究 CCCP 是否降低了大鼠的 99mTc-MIBI 信号，我们分析了给予 CCCP 的大鼠离体心脏组织中的放射性同位素活性。99mTc-MIBI 注射后 180 分钟，CCCP 组心脏 99mTc-MIBI信号明显低于对照组[3]。

　　实验参考方法

　　细胞测定[1]

　　MEFs（5×10^5），Raw264.7细胞（1×10^6）和稳定表达STING的HeLa细胞（1.5×10^5）用DMXAA（100 μg/mL）刺激2或3小时，或用c-di-GMP（5 μM）、cGAMP（5 μg/mL）或聚（dA:dT）（2 μg/mL）转染6小时。CCCP（50 μM）与DMXAA（100 μg/mL）共同处理，或者在处理c-di-GMP或聚（dA:dT）的LAST5小时进行处理[1]。

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

　　动物给药[2][3]

　　小鼠[2]

　　雌性Balb/c小鼠n=6，每组剂量为20-25 g，通过在细菌感染前4天和1天进行2次150 mg/kg体重的环磷酰胺腹腔注射使其中性粒细胞减少。将0.1 mL的106 CFU/mL细菌悬液注入右后大腿肌肉。在感染后2小时，给予PPEF（3 mg/kg体重）、CCCP（3 mg/kg体重）以及联合使用PPEF+CCCP（3 mg/kg体重+3 mg/kg体重），通过0.1 mL无菌水单次静脉注射给药。抗菌给药后24小时，处死小鼠。每只小鼠的右大腿肌肉无菌收集，匀浆并进行系列稀释，再处理进行定量培养。

　　大鼠[3]

　　大鼠随机分为三组。一组在注射12.5 MBq（337.8 μCi）99mTc-MIBI后15分钟被als（n=6）。另外两组在注射同剂量99mTc-MIBI后90分钟，分别接受4 mg/kg CCCP（CCCP组；n=7）或载体（载体组；n=7）腹腔注射，并在额外90分钟后（99mTc-MIBI注射后180分钟）被als。取出心脏并称重，利用自动井式伽马计在110到170 keV之间测量放射性。99mTc-MIBI信号已根据物理衰变（半衰期=6小时）进行修正。

　　MCE尚未独立确认这些方法的准确性。仅供参考。

　　参考文献

　　[1]. Kwon D, et al. Carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone (CCCP) suppresses STING-mediated DNA sensing pathway through inducing mitochondrial fission. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Aug 30. pii: S0006-291X(17)31704-7.

　　[2]. Sinha D, et al. Synergistic efficacy of Bisbenzimidazole and Carbonyl Cyanide 3-Chlorophenylhydrazonecombination against MDR bacterial strains. Sci Rep. 2017 Mar 17;7:44419.

　　[3]. Kawamoto A, et al. Measurement of technetium-99m sestamibi signals in rats administered a mitochondrial uncoupler and in a rat model of heart failure. PLoS One. 2015 Jan 16;10(1):e0117091.

　　[4]. Kondapalli C, et al. PINK1 is activated by mitochondrial membrane potential depolarization and stimulates Parkin E3 ligase activity by phosphorylating Serine 65. Open Biol. 2012 May;2(5):120080.

　　[5]. Haifeng Jiao, et al. Mitocytosis, a migrasome-mediated mitochondrial quality-control process. Cell. 2021 May 27;184(11):2896-2910.e13.

更新时间：2024/9/28 11:08:17